Do reprezentacji Polski Piszczek trafił w 2007 roku. Do kadry jako pierwszy powołał go Leo Beenhakker, który dostrzegł potencjał piłkarza zmierzającego po tytuł mistrza Polski Zagłębia Lubin. „Piszczu” był wówczas jeszcze napastnikiem, co miało się zmienić po powrocie do Herthy Berlin, z której Polak był wypożyczony do klubu z Dolnego Śląska. W narodowych barwach zadebiutował 3 lutego 2007 roku w starciu z Estonią, zmieniając Jakuba Wawrzyniaka. Wówczas zaczęła się piękna przygoda Piszczka z kadrą, która potrwała 11 lat.

Już po trzech rozegranych w kadrze meczach Piszczek zaskarbił sobie zaufanie selekcjonera na tyle, że ten powołał go do kadry na mistrzostwa Europy w Austrii i Szwajcarii. Tam „Piszczu” na murawę wyszedł tylko raz, ale na najbardziej prestiżowy mecz, z Niemcami, zastępując na placu gry Wojciecha Łobodzińskiego. Za kadencji Leo Beenhakkera Piszczek zagrał jeszcze tylko raz, po czym Holender został zwolniony. – Obrywało mi się za powołania Łukasza, a jednak okazało się, że został ważnym elementem kadry na lata – powiedział później były selekcjoner.

Piszczek po przejęciu sterów w kadrze przez Franciszka Smudę stał się czołowym piłkarzem reprezentacji Polski. Regularnie występował w meczach drużyny, która przygotowywała się do turnieju finałowego EURO 2012 w Polsce i na Ukrainie. Także na samych mistrzostwach, które zakończyły się dla naszej kadry klęską, „Piszczu” – od 2010 roku zawodnik Borussii Dortmund – wystąpił we wszystkich trzech meczach grupowych, a także zaliczył asystę przy golu strzelonym Rosji.

Po nieudanym EURO 2012 z kadrą pożegnał się selekcjoner, ale nie Piszczek. Ten nadal był w zespole właściwie niezastąpiony. Regularnie powoływał go do reprezentacji kolejny sternik drużyny narodowej, Waldemar Fornalik. To jednak nie był najlepszy czas dla biało-czerwonych. Przegrane kwalifikacje do mistrzostw świata w Brazylii wymiotły z posady selekcjonera Fornalika, a jego miejsce zajął Adam Nawałka. To właśnie wtedy zaczął się dla Piszczka najlepszy czas w reprezentacji.

W czasie, gdy na posadzie selekcjonera doszło do zmiany warty, Piszczek zmagał się z poważną kontuzją. W czerwcu 2013 przeszedł operację biodra, która wykluczyła go z gry na długie miesiące. Rozbrat z drużyną narodową trwał w jego przypadku ponad rok. Wrócił do nowej reprezentacji, która rozpoczynała walkę o awans do turnieju finałowego mistrzostw Europy we Francji. Znów stał się jednym z podstawowych elementów kadry, nie tylko na murawie. – Łukasz zawsze był tam, gdzie go potrzebowaliśmy. I na boisku, i poza nim – powiedział Jakub Błaszczykowski.

Piszczek uczestniczył w bardzo udanej kampanii kwalifikacyjnej, rozegrał oczywiście pełne spotkanie przeciwko Niemcom, zakończone historycznym zwycięstwem. – Gdybym miał możliwość dokonania wyboru odnośnie miejsca w szatni reprezentacji Polski, bez wahania wybrałbym to obok Łukasza. To po prostu równy gość – ocenił Sebastian Mila, jeden ze strzelców goli w tym meczu.

33-letni dziś defensor pomagał także w wejściu do reprezentacji młodszym zawodnikom. – Na pierwszym zgrupowaniu reprezentacji spotkałem większość zawodników, których wcześniej widziałem tylko w telewizji. Pamiętam, że po drugim meczu z Niemcami w kwalifikacjach mistrzostw Europy Łukasz musiał opuścić zgrupowanie z powodu urazu. Ja natomiast kilka dni później zadebiutowałem w kadrze w spotkaniu z Gibraltarem. Gdy wychodziłem ze stadionu, otrzymałem od Łukasza sms-a z gratulacjami. Byłem zdziwiony, bo ledwo mnie znał i raczej nie miał wcześniej mojego numeru telefonu. To był dla mnie bardzo fajny moment, który pamiętam do dziś. Łukasz to nie tylko wielki piłkarz, ale też normalny, bardzo wartościowy człowiek. Dużym zaszczytem były dla mnie występy z nim w jednej drużynie – zaznaczył Bartosz Kapustka.

W 2016 roku Piszczek znalazł się oczywiście w kadrze na trzecie już w karierze mistrzostwa Europy. Tym razem wspomnienia miał dużo lepsze. Polska nie przegrała żadnego spotkania, docierając do ćwierćfinału, gdy odpadła w meczu z późniejszym triumfatorem – Portugalią – dopiero po serii rzutów karnych. Łukasz imponował swoją ambicją, nieustępliwością, klasą. Bardzo często napędzał też akcje ofensywne. – Zaangażowanie i poświęcenie, które Łukasz pokazywał podczas występów w drużynie, zawsze budziły mój podziw i na pewno będą zapamiętane przez kibiców. Dziękuję mu za wszystkie lata, które spędziliśmy w jednym zespole, a także odnoszone zwycięstwa – powiedział Robert Lewandowski.

W kolejnej kampanii, której stawką był awans do mistrzostw świata w Rosji, Piszczek wciąż odgrywał pierwszoplanową rolę. Walnie przyczynił się do wywalczenia przepustek na mundial – zdobył między innymi niezwykle ważną, zwycięską bramkę w wyjazdowej potyczce z Czarnogórą. W rewanżu z tą samą drużyną, kończącym kwalifikacje, doznał kontuzji i nie zagrał w towarzyskich potyczkach z Urugwajem i Meksykiem, lecz z marcu znów wrócił do reprezentacji. Rozegrał w niej jeszcze sześć spotkań, w tym dwa na mistrzostwach świata, przeciwko Senegalowi i Kolumbii. Jak się okazało, starcie z Kolumbijczykami było jego ostatnim w biało-czerwonych barwach. – Przez 11 lat z dumą reprezentowałem Polskę w seniorskiej reprezentacji. To był dla mnie wyjątkowy czas i będę go zawsze bardzo miło wspominał – podsumował Piszczek, ogłaszając koniec gry w drużynie narodowej. – Wielką przyjemnością było dzielić z nim szatnię. Łukasz na boisku zawsze był profesjonalistą, a poza nim życzliwą i bardzo pozytywną osobą – ocenił Grzegorz Krychowiak.  – Zaszczytem było razem z Łukaszem reprezentować Polskę. Bardzo gratuluję mu tego, co osiągnął w karierze reprezentacyjnej. Wielki szacunek – dodał Łukasz Fabiański. I trudno się z tym nie zgodzić.